Среди врачей и фармацевтов открытие Ф. В. Сертюрнера произвело сенсацию. Была доказана возможность получения из растений их главного вещества, «активного принципа», «квинтэссенции», т. е. терапевтически действующего лекарства. Стали искать еще, и вскоре сообщения о новых открытиях посыпались как из рога изобилия.
В 1818 г. парижские фармацевты П. Ж. Пеллетье и Ж. Б. Кавенту из семян рвотного ореха — чилибухи выделили стрихнин и бруцин, а в 1820 г. эти же исследователи из коры хинного дерева получили хинин.
В 1819 г. из коры кофейного дерева удалось выделить кофеин, позже из табака был выделен никотин, из самшита — буксин, из белладонны — атропин, из белены — гиосциамин, из листьев коки — кокаин, из семян клещевины — рицинин и т. д.
Советская школа химиков, изучающих алкалоиды, была создана академиком А. П. Ореховым. Ученикам и сотрудникам А. П. Орехова удалось выделить около 40 алкалоидов.
В настоящее время изучено более 1000 видов алкалоидных растений. Полагают, что более 400 видов растений, произрастающих в нашей стране, содержат алкалоиды. Продолжается исследование и многих других видов.
Сейчас известно уже свыше 2500 алкалоидов. В монографии Т. А. Генри «Химия растительных алкалоидов» (Л., 1956) приводится список соединений и синтетических препаратов, созданных на их основе. Он насчитывает более 141 280 названий, и трудно сказать, каким окажется число растительных алкалоидов, их производных и заменителей к 2000 г. Интерес к этим веществам не ослабевает, несмотря на открытие антибиотиков и создание ценных химических лекарств. И это потому, что часто каждому из алкалоидов присуще свое, индивидуальное, характерное и незаменимое действие. Они по-разному токсичны, есть среди них и почти неядовитые (рицинин — алкалоид клещевины, тригонеллин, содержащийся во многих растениях), а многие способны подобно физостигмину — алкалоиду калабарских бобов (физостигмы ядовитой) — служить одновременно и ядом и противоядием.
В Западной Африке, по берегам реки Ольд-Калабра, впадающей в залив Биафру, встречается вьющаяся лиана с красивыми ярко-красными цветками — калабарский боб (Physostigma venenosum) из сем. Бобовых. Аборигены Гвинеи издавна применяли плоды этой лианы, под названием «эзера» для того, чтобы установить вину человека в каком-нибудь преступлении. Симптомы отравления проявлялись сначала в резком возбуждении, потом — в постепенно нарастающем параличе.
Основной алкалоид калабарских бобов — физостигмин, или эзерин, блокирует действие очень важного фермента организма — холинэстеразы. Если этот фермент отравить, начнет в большом количестве накапливаться ацетилхолин, передающий возбуждение (нервный импульс) с окончания нервного волокна на мышечную клетку. Холинэстераза контролирует этот процесс, расщепляя лишний ацетилхолин. Если же он выйдет из-под контроля, возбуждение мышц достигнет максимума вплоть до появления судорог и разрыва мышц. Когда ацетилхолин накопится во всех синапсах (местах сближения мышц с окончаниями нервных волокон), это вначале вызовет резкое возбуждение, потом — паралич.
Интересно, что алкалоид белладонны — атропин действует прямо противоположно: лишает нервные окончания чувствительности к ацетилхолину и этим блокирует передачу нервных импульсов на мышцы. В результате мышцы расслабляются.
Алкалоиды вмешиваются в важнейшие процессы, идущие в организме: передачу нервного импульса, способность мышц сокращаться, работу сердечно-сосудистой системы, процесс осуществления дыхания. В терапевтических дозах они помогают при самых различных заболеваниях. Атропин и гиосциамин (алкалоиды белены и дурмана) снимают спазмы сосудов и гладких мышц внутренних органов; лобелии (алкалоид лобелии одутлой) является сильным возбудителем дыхательного центра и применяется при отравлениях ядовитыми газами, потере сознания; эрготоксин (алкалоид спорыньи) в сочетании с атропином успокаивает нервную систему…
В 1887 г. в китайском лекарственном растении «ма-хуанг» (под названием «ма-хуанг» в китайской народной медицине значились разные виды эфедры) был открыт эфедрин. Прошло почти 40 лет, прежде чем заметили сходство (по действию) эфедрина с гормоном надпочечников — адреналином. Так же как и адреналин, эфедрин сужает сосуды, повышает кровяное давление, расширяет зрачок, вызывает усиление секреции слюнных и слезных желез. Позже заметили и некоторые отличия. Эфедрин действует медленнее, но постояннее (примерно в 10 раз дольше, чем адреналин), являясь более устойчивым к изменениям условий обмена веществ. Эфедрин стали применять как кровоостанавливающее средство. Кроме того, установили, что он, возбуждая нервную систему, стимулирует деятельность мозга и может помогать поэтому при
депрессиях, вызываемых наркотиками, и при нарколепсии (нарушение бодрствования, проявляющееся во внезапном засыпании во время ходьбы, смеха, разговора и т. п.).
Благодаря исследованиям П. С. Массагетова этот алкалоид был обнаружен в наших среднеазиатских кустарниках — хвойниках хвощевом и среднем, в тиссе ягодном, в одном из видов аконита.
В 1920 г. впервые были получены вещества, заменившие природный эфедрин, и постепенно спрос на него уменьшился благодаря синтетическому заменителю. Так происходит всегда в алкалоидной химии: открытие алкалоида в растении — изучение его структуры и фармакологического действия — синтез искусственного алкалоида в лаборатории (если он действительно представляет ценное лекарство). Искусственный синтез алкалоидов явился величайшей победой науки. Самый первый в истории науки синтез алкалоида болиголова — кониина был осуществлен в 1886 г. немецким химиком А. Ладенбургом.
Задача синтеза растительных алкалоидов сильно упростилась после того, как была сделана попытка объяснить их биосинтез в живых клетках растений.
В 30-х годах нашего столетия американский биохимик Д. Робинсон предложил теорию, объясняющую образование алкалоидов. Эта теория послужила стимулом для лабораторных синтезов алкалоидов с использованием реакций, идущих в растениях. Многие алкалоиды удалось синтезировать именно так, как предполагал Д. Робинсон, т. е. теория нашла свое экспериментальное подтверждение. Кроме того, она помогла проникнуть в тайну сложнейшего хода биосинтеза алкалоидов в живых клетках растений и позволила объяснить, почему в одном растении могут образовываться разные алкалоиды (для этого достаточны незначительные изменения исходного материала или изменения в обмене веществ). Вместе с тем стало понятно, почему в двух родственных растениях образуются разные алкалоиды. Стало также ясно, почему у растений, далеких в систематическом отношении, могут образовываться одинаковые алкалоиды.
Сравнительно небольшие изменения в метаболизме (обмене веществ) или в исходных веществах приводят к образованию разных алкалоидов у близких родственников из сем. Пасленовых. Мандрагора и скополия очень похожи по алкалоидному составу, но все же между ними есть различия, как, например, между дурманом и беленой. А от табака, томатов, картофеля и пасленов они отличаются еще больше. В то же время никотин, впервые открытый в табаке, был обнаружен в очитке едком, ваточнике сирийском, эклипте белой, в четырех видах плауна и в хвоще. Эти открытия выявили химическое родство между пятью разными ботаническими семействами и такими отдаленными группами, как цветковые растения, хвощи и плауны.
Берберин, алкалоид барбариса, содержится еще в 16 родах растений, принадлежащих к различным семействам. В мире растений берберин — самый распространенный из всех растительных алкалоидов. Он обнаружен в видах растений из семейств Маковых, Лютиковых, Рутовых и Аноновых. Этот алкалоид и его препарат — сульфат берберина применяются при различных болезнях печени и желчного пузыря, а также для лечения пендинской язвы (лейшманиоза).
Одни ботанические семейства отличаются обилием видов, содержащих алкалоиды, другие — нет. До сравнительно недавнего времени не появлялось сообщений о нахождении алкалоидов в представителях сем. Астроцветных (Сложноцветных). Это положение изменилось с тех пор, как стало известно, что заболевания печени домашних животных в Южной Африке вызываются алкалоидами, содержащимися в крестовниках (род Senecio). Из многочисленных крестовников, в том числе и из широко распространенных сорняков и из тех, что встречаются в лесах, на болотистых местах и по берегам рек, были выделены алкалоиды одного и того же типа — гепатотоксические, т. е. ядовитые для печени. Аналогичные алкалоиды обнаружили в растениях рода гелиотроп и триходесма (сем. Бурачниковых) и в некоторых видах кроталярии (сем. Бобовых). Из разных видов этих растений было выделено около 25 алкалоидов. Один из них — платифиллин слабее действует на печень, оказывает атропиноподобное действие на глаза и кишечник. При заболеваниях органов брюшной полости он имеет преимущества перед атропином и применяется как спазмолитик, снимающий боль при приступах, например, желчнокаменной болезни. Основным его источником является крестовник плосколистный (S. platyphyllus).
Близость ботанического происхождения иногда рассматривается как одно из доказательств, подтверждающих принадлежность разных алкалоидов к одному структурному типу химических соединений. Это в свою очередь обусловливает их сходное действие. Например, аконит (борец) и дельфиниум (живокость), оба принадлежащие к сем. Лютиковых, содержат похожие и очень ядовитые алкалоиды — аконитин и дельфинин. Казалось бы, после этого можно классифицировать алкалоиды по их принадлежности к одному семейству или по сходному фармакологическому действию. Но этого сделать не удалось, так как в разных семействах встречается один и тот же алкалоид, а разные алкалоиды иногда оказывают одинаковое действие. Например, пахикарпин (алкалоид софоры толстоплодной), кониин (алкалоид болиголова), никотин (алкалоид табака) и анабазин (алкалоид анабазиса) очень сходны по действию. Это навело на мысль об их химическом родстве. Поэтому классифицируют алкалоиды в зависимости от их химического строения.
Интересно, что в одном и том же растении могут «уживаться» алкалоиды различных типов. Так, в аконите (борце аптечном — A. napellus) наряду с типичными аконитовыми алкалоидами были найдены эфедрин и спартеин. И, пожалуй, не менее интересно, что в организме ряда животных есть те же алкалоиды, что и в растениях. Например, тригонеллин есть в георгине, садовом горохе, семенах конопли, пажитника, в овсе, картофеле, разных видах строфанта, в кофе. Витамин РР (никотиновая кислота) выделяется из организма животных и человека тоже в виде тригонеллина.
* Меристема — ткань, состоящая из мелких клеток с тонкими стенками и крупными ядрами. Расположена в быстро растущих частях растения — в кончиках корней, стеблей и др.
В каких же частях растений находятся их удивительные лаборатории? Этот вопрос не праздный, ведь от этого зависит, какие части растений брать для получения алкалоидов. При исследовании растений сем. Пасленовых удалось установить, что алкалоиды образуются сначала в клетках меристемы* корешков, когда те достигают всего 3 миллиметров, но могут синтезироваться и в клетках листьев или перемещаться туда из корней. У белладонны наблюдалось значительное перемещение алкалоидов из корней в листья и сравнительно незначительное — в обратном направлении. Никотин и анабазин тоже сначала образуются в корнях, а потом транспортируются в надземные органы.
Мы многого еще не знаем об этих таинственных лабораториях, в которых незаметно для посторонних наблюдателей идет удивительный биосинтез. Его первоначальные вещества необычайно просты. Это углекислый газ и вода (обязательное условие — энергия Солнца). Эти же реакции в лабораториях требуют специального оборудования, высоких температур, затрат гораздо большего времени, множества реактивов.
А для чего алкалоиды нужны самим растениям?
Некоторые химики считают их балластными продуктами, другие — средствами защиты, третьи — запасными веществами. Возможно, алкалоиды выполняют в растениях роль возбудителя и тормоза, т. е. оказывают действие, аналогичное действию гормонов в организме животных.
